Ассоциация полиморфизмов генов ренин-ангиотензинальдостероновой системы с развитием тахи-индуцированной кардимиопатии и прогрессированием сердечной недостаточности

Цель исследования: изучить взаимосвязь полиморфизмов генов ренин-ангиотензинальдостероновой системы (РААС) с развитием тахи-индуцированной кардиомиопатии (ТиКМП) и прогрессированием хронической сердечной недостаточности (ХСН) у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП).

Материалы и методы: На базе УЗ «Гродненский областной клинический кардиологический центр» были обследованы 110 пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и/или артериальной гипертензией (АГ), которые были разделены на 3 группы. Группа 1 – 33 пациента с ТиКМП (25 мужчин, 75,8%; средний возраст 59 (50;63) лет). Группа 2 – 47 пациентов с ФП без кардиомиопатии (35 мужчин, 74,5%; средний возраст 61 (55;65) год). В группу 3 включено 30 пациентов с ИБС и АГ без эпизодов ФП в анамнезе (22 мужчины, 73%; средний возраст 57 (50;61) лет).

Диагноз ТиКМП, ввиду отсутствия специфических критериев, выставлялся на основании наличия симптомов ХСН у пациента с тахисистолической формой ФП, эхокардиографических показателей (дилатация левого желудочка (ЛЖ) и снижение фракции выброса <50%), исключения коронарной, эндокринной и алкогольной этиологии ХСН. В исследование не включались пациенты с пароксизмальной формой ФП, ФП на фоне органических клапанных пороков сердца, острым или перенесенным инфарктом миокарда, миокардитом, тиреотоксикозом, острым нарушением мозгового кровообращения, острыми воспалительными процессами любой локализации.

Выделение геномной ДНК человека осуществлялось набором реагентов «ДНК-Экстран-1» («Синтол», РФ). Последующий анализ полиморфизмов генов РААС: Alu I/D (rs464699) гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), М-235Т (rs699) гена ангиотензиногена (АГТ) и С344Т (rs1799998) гена альдостеронсинтазы (CYP11B2) в выделенной ДНК выполняли методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с применением набора реагентов производства «Синтол», РФ. Статистического анализ данных проводился в программе STATISTICA 10.0. Распределение аллелей и генотипов в выборке соответствовало закону Харди-Вайнберга (p>0,05).

Результаты: При сравнении частоты встречаемости генотипов и аллелей исследуемых полиморфизмов у пациентов разных нозологических групп установлено, что генотип DD и аллель D Alu I/D полиморфизма гена АПФ наблюдаются чаще у лиц с ФП и ТиКМП. Мутантная гомозигота DD встречалась у 48,5% пациентов в группе 1, у 17,0% – в группе 2, и у 10,0% в группе 3 (р<0,01). Носители мутантного аллеля D в группах 1-3 распределились следующим образом – 63,6/43,6/31,7% (р<0,05). Различий в распределении генотипов и аллелей полиморфизмов генов АГТ и CYP11B2 у пациентов с наличием/отсутствием кардиомиопатии не выявлено.

При расчете показателя отношения шансов (ОШ) развития ТиКМП у пациентов с ФП, в зависимости от полиморфного варианта гена АПФ, определено, что присутствие генотипа DD увеличивает риск развития ТиКМП (ОШ=4,28; 95% ДИ 1,15-13,86). При этом наличие в генотипе мутантной аллели D не связано с увеличением риска развития ТиКМП (OШ=1,58; 95% ДИ 0,564,47). За время проспективного наблюдения (медиана – 12 месяцев) госпитализация, связанная с прогрессированием симптомов ХСН потребовалась 38 (47,5%) пациентам с ФП.

По данным однофакторного регрессионного анализа DD-генотип гена АПФ (ОШ 2,56; 95% ДИ 1,18-14,32), ТТ-генотип гена АГТ (ОШ 1,32; 95% ДИ 1,02-6,14), среднесуточная частота сердечных сокращений (ЧСС) (ОШ 2,91; 95% ДИ 2,52-7,81), значение ФВ ЛЖ (ОШ 0,64; 95% ДИ 0,21-0,97), уровень систолического давления в легочной артерии (ОШ 1,84; 95% ДИ 1,21-7,92), уровень Nконцевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (ОШ 2,14; 95% ДИ 1,35-5,74) определены предикторами необходимости госпитализации, связанной с прогрессированием ХСН. Однако, при проведении многофакторной регрессии, с поправкой на пол и возраст пациента, только DD-генотип (ОШ 1,24; 95% ДИ 1,04-9,32), среднесуточная ЧСС (ОШ 2,70; 95% ДИ 2,446,85) и значение ФВ ЛЖ (ОШ 0,81; 95% ДИ 0,24-0,97) сохранили свою прогностическую ценность.

Выводы: 1. Alu I/D полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента ассоциирован с неблагоприятным клиническим течением неклапанной фибрилляции предсердий. 2. Носители DD-генотипа имеют более высокий риск развития тахи-индуцированной кардиомиопатии (ОШ=4,28; 95% ДИ 1,15-13,86) и прогрессирования симптомов сердечной недостаточности в дальнейшем (ОШ 1,24; 95% ДИ 1,04-9,32). 3. Взаимосвязи полиморфизмов М-235Т гена ангиотензиногена и С-344Т гена альдостеронсинтазы с развитием ТиКМП не установлено.